Macunaíma, índio tapanhuma, era o filho mais novo de uma família (a mãe e os irmãos Maanape e Jiguê) que vivia nas margens do rio Uraricoera, na Amazônia. Preguiçoso, manhoso, matreiro e mentiroso, desde pequeno não deixa de arranjar encrenca com os irmãos, principalmente com Jiguê, de quem sempre levava as esposas para "brincar". Com a morte da mãe, os irmãos resolvem sair pelo mundo, que sempre se mostra mágico e cheio de personagens míticos.
Macunaíma encontra Ci, a mãe do mato, e a toma como esposa, tornando-se o Imperador do Mato Virgem. Depois de perderem um filho, Ci morre e lhe dá uma pedra verde que serve de amuleto: o muiraquitã. Num confronto entre os irmãos e um monstro chamado de Boiúna Capei (que logo se torna a rechonchuda lua), Macunaíma perde o seu amuleto. Sabe, por intermédio de um pássaro, que a tal pedra foi engolida por uma tartaruga tracajá na praia do rio. Segundo o pássaro, um homem pegou o bicho e encontrou o amuleto, vendendo-o a um mascate peruano que mora na cidade de São Paulo, de nome Venceslau Pietro Pietra.
Os três irmãos vão até São Paulo resgatar a pedra e descobrem que o mascate peruano é, na verdade, o gigante Piaimã, comedor de gente. Seguem-se várias aventuras entre eles, sendo que dessas aventuras, contadas como se fossem lendas, nascem várias tradições e costumes do povo brasileiro, como o jogo de truco e a festa do Bumba-meu-boi. Por fim, trava-se o confronto final entre Macunaíma e Venceslau Pietro Pietra: a casa deste possuía um cipó que ficava logo acima de uma grande panela de macarronada fervendo. Persuadindo as pessoas a se balançar, o gigante Piaimã conseguia derrubar sua vítima e obter comida. Macunaíma, no entanto, emprega a mesma técnica contra ele, matando-o na panela e recuperando o amuleto.
De volta à Amazônia com os irmãos, Macunaíma recebe da deusa-sol, Vei, suas duas filhas. Envolve-se, no entanto, com uma portuguesa, o que causa insatisfação em Vei. Esta, por vingança, atrai Macunaíma até um lago onde uma moça de nome Uiara o seduz. O índio acaba por se entregar aos desejos da moça do lago e tem os membros de seu corpo comidos pelos peixes. Recupera a todos, menos a perna e o amuleto muiraquitã, engolidos pelo monstro Ururau.
Desgostoso da vida, sem o amuleto e sem os irmãos (transformados, numa das peripécias, na sombra leprosa e segunda cabeça do pai do urubu), vai até o feiticeiro Piauí-Pódole, que o transforma na constelação de Ursa Maior.